เมื่อพระองค์ดำหรือพระนเรศวรได้เสด็จหนีจากหงสาวดีมา สู่กรุงศรีอยุธยาได้นำชาวไทใหญ่ จำนวนหนึ่งมาด้วย นั่นคือ เจ้านางมณีจันทร์และเจ้านางมณีอิน ตลอดจนขุนแสนกล้า นักรบของเจ้าไทใหญ่ อีกทั้งยังมีเจ้านายของกรุงศรีอยุธยาร่วมมาในขบวนครั้งนั้นด้วยคือ พระองค์หญิงพิจิตรจินดา กับเดือน ซึ่งเป็นพระพี่เลี้ยงและเป็นสนมของพระราเมศวร การกลับมาของพระองค์ดำ ทำให้พระวิสุทธิกษัตรีย์ พระมหาธรรมราชาและพระเอกาทศรถหรือพระองค์ขาว ดีพระทัยเป็นอย่างยิ่ง

พระองค์ดำครองรักกับเจ้านางมณีจันทร์ แล้วเสด็จขึ้นไปครองเมืองพิษณุโลก พระองค์ดำทรงคิดอยู่ตลอดเวลาเรื่องที่ กรุงศรีอยุธยาตกเป็นประเทศราชของหงสาวดี จึงได้จัดหาทหารฝีมือดีมาร่วมทัพ แล้วทรงเปลี่ยนกลศึกจากการยกพลจำนวนมหาศาลเข้าปะทะข้าศึก ก็เปลี่ยนมาเป็นการใช้การรบเยี่ยงกองโจร ทหารฝีมือดีนั้น ต่อมาได้ร่ำเรียนพิไชยสงครามกับขุนเมืองผู้เป็นอาจารย์ของพระองค์ดำ มีจำนวน 6 คน คือ มิ่ง เที่ยง บุญ เพิ่ม ขวัญ ขาม และมีขุนแสนกล้าอีกผู้หนึ่ง รวมเป็นทหารเอกคู่พระทัย 7 คน

ส่วนทางหงสาวดี ก็ไม่ไว้ใจกรุงศรีอยุธยา เพราะรู้กิตติศัพท์ของพระนเรศวรเป็นอย่างดีว่ามีความกล้าหาญเพียงใด จึงหาทางทำศึกกับกรุงศรีอยุธยา แต่เมื่อยกกองทัพมาก็พ่ายกรุงศรีอยุธยา ทุกครั้ง ทำให้เมืองต่าง ๆ ที่เป็นเมืองประเทศราช ต่างคิดแข็งเมืองกัน

มังกะยอชะวาทุบตีตองชเว ผู้เป็นมเหสี ทำให้พระเจ้าอังวะ พระราชบิดาของตองชเวไม่พอใจ แข็งเมืองเป็นขบถ จันทรากับสุวรรณฉัตรสายเครือของอังวะจึงถูกเนรเทศออกไปจากหงสาวดี เมื่อทั้งสองกลับมายังอังวะ พร้อมกับนินตยาวดีมเหสีของสุวรรณฉัตรด้วย นันทบุเรงก็ใช้ให้เมืองประเทศราชทั้งหลายยกทัพไปตีอังวะ พระนเรศวรแกล้งเดินทัพช้าๆ เพื่อรอให้พระเจ้านันทบุเรงทำศึกกับพระเจ้าอังวะถึงแพ้ชนะก่อน มังกะยอชะวารักษาเมืองอยู่ ออกอุบายให้พระยาเกียรติกับพระยาราม ขุนนางมอญมาคอยรับ พระนเรศวรที่เมืองแครงพร้อมทั้งไพล่พล และมีกลศึกว่าทั้งสองคน ลวงพระนเรศวรไปฆ่าให้จงได้ ทั้งสองเคยสนิทกับพระนเรศวรมาก่อน จึงนำความไปเล่าให้พระมหาเถรคันฉ่องฟัง พระมหาเถรคันฉ่องมาเฝ้าพระนเรศวรแล้วทูลให้ทรงทราบ พระนเรศวรโกรธและประกาศอิสรภาพที่เมืองแครง ไม่ยอมขึ้นต่อหงสาวดีอีกต่อไป

พระเจ้านันทบุเรง ส่งกองทัพมาตีกรุงศรีอยุธยาอยู่หลายครั้ง แต่ก็พ่ายกลับไปทุกครั้ง การพ่ายแพ้ของหงสาวดี ทำให้เมืองประเทศราชทั้งหลายต่างแข็งเมืองขึ้น ภายในเมืองหงสาวดีก็เกิดความวุ่นวาย เนื่องด้วยเจ้ายะไข่ได้ส่งธิดามาถวายพระเจ้านันทบุเรง ทำให้ศุภยา พระอัครมเหสีไม่พอใจมาก รวมถึงเจ้านางสุวนันทาด้วย ยะไข่ได้ใช้ธิดาของตนเป็นสื่อดึงฟิลิป เดอบริโต พ่อค้าชาวโปรตุเกสเข้ามาค้าขายในเมืองหงสาวดี และมีอิทธิพลทางการเมืองต่อหงสาวดีเป็นอย่างมาก ขณะที่พระนเรศวรได้รู้จักกับเซปาสเตียน ฝรั่งชาวสเปน ที่เข้ามาสอนการใช้ปืนไฟให้พระนเรศวร

พระมหาธรรมราชาสวรรคต พระนเรศวรขึ้นครองราชย์ แล้วทรงแต่งตั้งพระเอกาทศรถเป็นพระอุปราช มุขมนตรีและเจ้านายชั้นสูงในสมัยพระมหาธรรมราชาได้ถวายหญิงงามเชื้อสาย ราชวงศ์สุพรรณภูมิพระองค์หนึ่ง เป็นพระชายานามว่า “มณีรัตนา” เจ้านางมณีจันทร์น้อยพระทัย แต่ไม่แสดงออก ส่วนราชวงศ์สุโขทัย โดยท้าวศรีจุฬาลักษณ์ ได้ถวายนางที่มีเชื้อสายราชวงศ์สุโขทัยเป็นพระสนมเอก นามว่า “เจ้าแก้วปทุม” ทั้งนี้ท้าวศรีจุฬาลักษณ์คิดแค้นที่มิได้รับความรักจากพระมหาธรรมราชา จึงส่งหลานสาวมาแก้แค้นแทนตนทำให้กรุงศรีอยุธยาวุ่นวาย ส่วนขุนเมือง ได้รับแต่งตั้งเป็น “เจ้าพระยาสุรสีห์” ครองเมืองพิษณุโลกแทนพระนเรศวร

นักแสดง มหาราชกู้แผ่นดิน
ทูลกระหม่อมหญิงอุบลรัตน์ฯ
อานัส ฬาพานิช
กันตะ กัลย์จาฤก
สาริน บางยี่ขัน
อนุวัฒน์ นิวาตวงศ์