เพลงผีบอก เป็นเรื่องราวของแทน นักดนตรีหนุ่มที่ใฝ่ฝันอยากทำงานที่เขารักให้เป็นจริง เขาพยายามอดทนและไขว่คว้า แต่โอกาสก็มาไม่ถึงและชีวิตเขาก็เริ่มเปลี่ยนไปเมื่อเขาทำสัญญาแลกวิญญาณช่วยผีให้กลับคืนมามีอำนาจ เขาจึงสมหวังทั้งหน้าที่การงานและความรัก แต่ท้ายที่สุดเขาก็ถูกผีร้ายเล่นงานจนแทบเอาตัวไม่รอด ภัสสร หญิงสาวสดใสไร้เดียงสาฐานะเพียบพร้อม เห็นคุณค่าความรักเป็นสิ่งยิ่งใหญ่ใจคอเด็ดเดี่ยว มั่นคง แต่แล้วชีวิตก็ต้องมาปรับเปลี่ยนไปเมื่อเธอเลือกที่จะคบกับแทน นักแต่งเพลงจนตรอก อันเป็นเหตุให้เธอต้องมาเกี่ยวข้องกับวิญญาณปีศาจร้าย
เรื่องราวเริ่มที่กลางดึกคืนฝนตกหนัก เริงฤทธิ์ (พงษ์พัฒน์ วชิรบรรจง)นักแต่งเพลงผู้มากด้วยความสามารถและมีอนาคตไกล ต้องจบชีวิตลงด้วยฝีมือของ ดนัย (ธีรพงศ์ เหลียวรักวงศ์) มนัส(ภาณุเดช วัฒนสุชาติ) และรณ (บดินทร์ ดุ๊ก)เพื่อนกลุ่มนักดนตรีที่ปลิดชีวิตเขาเพราะปัญหาการขัดแย้งเรื่องผลประโยชน์ทางธุรกิจ พวกเขานำร่างของเริงฤทธิ์ฝ่าสายฝนไปขุดหลุมฝังไว้ที่หน้าศาลพระภูมิใต้ต้นไทรใหญ่ ทั้งสามปกปิดเรื่องนี้เป็นความลับ โดยเฉพาะกับ นาตยา (ธัญญา โสภณ) คนรักของเริงฤทธิ์ซึ่งดนัยแอบหลงรักเธออยู่ ดนัยพยายามเข้ามาแทนที่เริงฤทธิ์ด้วยการปลอบใจและอยู่เคียงข้างให้กำลังใจนาตยตลอด จนในที่สุดเธอก็ใจอ่อนยอมร่วมชีวิตกับเขา ด้วยความอาฆาตพยาบาทและความห่วงใยในตัวนาตยา ถึงแม้ว่าจะตายไปแล้ว แต่วิญญาณเริงฤทธิ์ก็ยังคงวนเวียนสิงสู่อยู่ ณ บ้านของเขา รอวันที่จะมีใครสักคนมาปลดปล่อยวิญญาณเพื่อกลับมาแก้แค้นอีกครั้ง
12 ปีผ่านไป บ้านของเริงฤทธิ์ให้รกร้างพร้อมๆกับข่าวลือถึงความน่าสะพรึงกลัวของวิญญาณที่สิงอยู่ในบ้านจนไม่มีใครกล้าแม้แต่เข้าใกล้บ้านหลังนี้ แต่แล้ววันหนึ่งวิญญาณของเริงฤทธิ์ก็ได้ต้อนรับผู้ที่เขารอคอยมานานแสนนาน เมื่อ แทนหรือ ธนาธร(ชาคริต แย้มนาม)หนุ่มตกงานผู้มีความมุ่งมั่น ใฝ่ฝันว่าจะเป็นนักแต่งเพลงที่มีชื่อเสียง ถูกซ้อมปางตายเหตุเพราะเขาพา ภัสสร (ชลิตา เฟื่องอารมย์)คนรักของเขาหนีพิธีหมั้นที่ ทยุต (วิศิษฐ์ ยุตติยงค์)พ่อของภัสสรบังคับให้หมั้นกับ เจตต์ (ธิตินันท์ ชุ่มภาณี) ลูกชายมหาเศรษฐี แทนพาร่างอันบอบช้ำมาสลบหมดสติที่หน้าบ้านของเริงฤทธิ์ และแล้วสิ่งที่ไม่คาดคิดก็เกิดขึ้น เมื่อเลือดของแทนค่อยๆไหลหยดลงบนพื้นดิน ซึ่งเป็นที่ฝังศพของเริงฤทธิ์ ทำให้วิญญาณของเริงฤทธิ์ได้รับการปลดปล่อย เริงฤทธิ์ต้องการให้แทนช่วยชุบชีวิตของเขาขึ้นมา โดยใช้เลือดของแทนหยดลงบนโครงกระดูกของตน โดยแลกเปลี่ยนกับความมีชื่อเสียงเงินทองและความรุ่งโรจน์ในชีวิต เพื่อโอกาสที่จะได้แต่งงานกับคนรัก แทนจึงตกลงรับปากช่วยเหลือเริงฤทธิ์ แทนขุดหาโครงกระดูกของเริงฤทธิ์ แล้วนำเลือดล้างบนกระดูกของเริงฤทธิ์ทำให้วิญญาณของเริงฤทธิ์กลับไปชำระความแค้นขอตัวเอง เริงฤทธิ์ตอบแทนให้แทนด้วยการแต่งเพลงให้เพลงผีบอกเพลงนี้ทำให้แทนมีโอกาสเข้ามาทำงานเป็นนักแต่งเพลงในบริษัทของดนัย ซึ่งรณพยายามคัดค้านไม่ให้ดนัยรับแทน ปีศาจเริงฤทธิ์จึงจัดการกำจัดรณทิ้งดนัยให้แทนทำหน้าที่แต่งเพลงให้กับ ปรัตถ์ (รัฐพลจุลเปมะ) หลานชายดนัย ซึ่งกำลังจะถูกปั้นเป็นนักร้อง เมื่อปรัตถ์เจอกับภัสสร ด้วยนิสัยจอมเจ้าชู้ ปรัตถ์ทำทุกอย่างเพื่อให้ภัสสรสนใจ แต่ที่สุดปรัตถ์ก็ต้องเจอกับอาถรรพ์ของเริงฤทธิ์ ปรัตถ์ตายขณะกำลังอัดเสียงฝ่ายแทนเริ่มมีชื่อเสียง สังคมยอมรับเขา และในที่สุดเขาก็ได้แต่งงานกับภัสสรตามที่หวังไว้ ข้างฝ่ายดนัยเมื่อเห็นคนรอบข้างต้องจบชีวิตลง เขาเริ่มกลัวและเริ่มรู้ว่าปีศาจเริงฤทธิ์เป็นต้นเหตุของการตายเหล่านี้ ในขณะเดียวกันด้วยเลือดของแทนทำให้เริงฤทธิ์มีอำนาจขึ้นเรื่อยๆ เขาออกตามล่าผู้ที่ทรยศและขัดขวางเขาเป็นรายๆไป แต่ละคนที่ตายล้วนแต่ต้องพบกับชะตากรรมที่น่ากลัว รวมทั้งมนัสด้วย ดนัยจ้างหมอผีกำจัดวิญญาณเริงฤทธิ์ แต่หมอผีทำอะไรปีศาจเริงฤทธิ์ไม่ได้ ทั้งหมอผีและดนัยจบชีวิตลง วิญญาณของเริงฤทธิ์ปรากฏตัวให้นาตยาเห็นและเล่าเรื่องทั้งหมดให้ฟัง เริงฤทธิ์ต้องการกลับไปเป็นมนุษย์อีกครั้งเพื่อให้ได้อยู่ร่วมกันกับนาตยา ในขณะเดียวกันภัสสรกำลังจะมีลูกน่ารักให้แทน หนทางที่จะทำให้เริงฤทธิ์ฟื้นขึ้นมาได้ก็คือต้องการตัวแทนของมนุษย์ที่เพิ่งเกิดใหม่ ซึ่งผู้ที่เหมาะสมที่สุดก็คือลูกชายของแทนนั่นเอง แทนกับภัสสรจะทำยังไงกับสิ่งที่เกิดขึ้น เขาจะรอดพ้นวิญญาณที่ฝังลึกด้วยความแค้นของเริงฤทธิ์ได้หรือไม่