ดร.วิกันดา พันธ์ภากร แต่งงานกับ ดร.อนิรุทธิ์ ศัลวิทย์ ทุกคนต่างชื่นชมว่าทั้งคู่โชคดีที่เป็นคู่กัน เพราะมีพร้อมทั้งหน้าตา สมบัติและความรู้ ตอนที่ทั้งคู่ไปฮันนีมูนที่ปีนัง อนิรุทธิ์ได้ย้ำกับวิกันดาเสมอว่ารัก และบูชาวิกันดามากวิกันดา มีเพื่อนสนิทสองคน คือ อนงค์นารถ และฉวีเพ็ญ ทั้งหมดต่างมีครอบครัวแล้ว แต่ละคนพบเจอปัญหาที่แตกต่างกัน อนงค์นารถมีสามีคือ พลเวทย์ ซึ่งชื่นชอบในการอ่านหนังสือมาก เหมือนไม่มีปัญหา แต่ทำให้อนงค์นารถเบื่อ ส่วนฉวีเพ็ญดูเหมือนจะหนักสุด เพราะสีหนาทสามีของเธอนั้น เสพติดทุกอย่างที่เป็นการพนัน แต่ฉวีเพ็ญสามารถยิ้มได้เมื่ออยู่ต่อหน้าเพื่อน เพราะมีความอดทนสูง แม้จะจนก็ตาม หลังแต่งงานใหม่ๆ วิกันดากับอนิรุทธิ์ใช้รถคันเดียวกัน คือ อนิรุทธิ์ไปส่งวิกันดาที่กระทรวงศึกษาธิการ ก่อนไปทำงานที่มหาวิทยาลัย แต่ช่วงหลัง วิกันดาจำเป็นต้องไปทำงานนอกกระทรวง ทั้งคู่จึงใช้รถคนละคันทำให้อนิรุทธิ์ และวิกันดายิ่งห่างกัน วิกันดาอยู่กับอนิรุทธิ์ได้สามปี มีลูกด้วยกันสองคน คือ โหน่งลูกชายคนโต กับนุ่น ลูกสาวคนเล็ก ฉวีเพ็ญเห็นอนิรุทธิ์อยู่กับผู้หญิงที่ภัตตาคาร จึงมาบอกวิกันดา แต่อนิรุทธิ์โกหกวิกันดาว่าไปกินข้าวกับสิทธิชัยซึ่งเป็นเพื่อนร่วมงาน เมื่อวิกันดาถามเรื่องนี้อีกครั้ง อนิรุทธิ์กลับไม่ปฏิเสธ และฉลาดที่จะพูด ผู้หญิงคนนั้นเป็นสาวเสิร์ฟ ชื่อ นงคราญ วิกันดารับไม่ได้ แต่ อนิรุทธิ์อยากให้วิกันดาเข้าใจผู้ชาย และผู้หญิงอื่นเป็นเพียงทางผ่านเท่านั้น อนิรุทธิ์รักวิกันดาคนเดียว แม้วิกันดาจะระวังตัวมากขึ้น แต่ก็ไม่สามารถตาม อนิรุทธิ์ได้ทันเพราะอนิรุทธิ์มักมีข้ออ้างในการกลับบ้านดึกเสมอนงคราญมาหา วิกันดาที่บ้าน พร้อมกับบอกว่าท้องกับอนิรุทธิ์ขอให้วิกันดาช่วยเหลือวิกันดา บอกเพียงว่าจะลองพูดกับอนิรุทธิ์ก่อน เมื่ออนิรุทธิ์รู้เรื่องก็จะจัดการเอง และเชื่อว่าเด็กในท้องไม่ใช่ลูกตนเองแน่นอน วิกันดาบอกอนิรุทธิ์ว่าตนเองเห็นเรื่องหย่าเป็นเรื่องธรรมดา แต่อนิรุทธิ์มั่นใจว่าวิกันดาไม่กล้าหย่า สุดท้าย นงคราญก็หายไป เพราะอนิรุทธิ์ให้เงิน และเลิกยุ่งกับนงคราญทันที นงคราญจึงเป็นรายแรกที่ทำให้วิกันดา ชาชินกับรายต่อๆ ไปของอนิรุทธิ์ วันหนึ่งอ้อมคนดูแลลูกของวิกันดาขอลากลับบ้าน และพานวลรัตน์ หรือนวล มาดูแลแทน อ้อมสัญญาจะไปไม่นาน เมื่อนวลได้พบอนิรุทธิ์ อนิรุทธิ์ก็มีท่าทีสนใจทันที แม้วิกันดาจะเตือน แต่วิกันดาก็รู้ว่า เรื่องผู้หญิงห้ามยาก วิกันดาจึงวางเฉย ตั้งแต่นวลเข้ามาทำงาน อนิรุทธิ์จะกลับบ้านเร็วกว่าเดิม และไปเล่นกับลูกเกินจำเป็น นวลทำงานดี เมื่ออ้อมไม่กลับมา วิกันดาจึงจ้างนวลต่อ โดยมีเตื้องช่วยเลี้ยงอีกคน ส่วนเรื่อง อนิรุทธ์ วิกันดาทำเป็นไม่ใส่ใจ แม้วิกันดาไม่อยากให้อนิรุทธิ์มีอะไรกับพี่เลี้ยงเด็กเพราะเกรงจะเสียการปกครอง แต่อนิรุทธิ์ก็ไม่ใส่ใจถึงจะรู้สึกผิดบ้างก็ตาม

เมียหลวง เป็นเรื่องราวชีวิตคู่ของ ดร. วิกันดา และ ดร.อนิรุทธิ์ ผู้เป็นสามี ที่มีนิสัยเจ้าชู้และมีภรรยาน้อยมากมาย ซึ่งเป็นต้นเหตุของปัญหามากมายที่เข้ามามากมายในครอบครัวของเขา และผู้ที่คอยรับรู้และเสียใจกับพฤติกรรมของสามีอย่างที่สุดก็คือ “ดร.วิกันดา” ภรรยาของดร.อนิรุทธิ์นั้นเอง ปัญหาหนักเริ่มพอกพูนมากขึ้น เมื่อผู้หญิงที่ชื่อ “อรอินทร์” เข้ามาแทรกกลางระหว่างชีวิตคู่ของทั้งคู่

ดร.วิกันดา พันธ์ภากร แต่งงานกับ ดร.อนิรุทธ์ ศัลวิทย์ มีลูกด้วยกัน2คน คือ โหน่ง ลูกชายคนโต กับ นุ่น ลูกสาวคนเล็ก วิกันดา มีเพื่อนสนิท2คน คือ อนงค์นารถ และ ฉวีเพ็ญ ซึ่งต่างก็มีครอบครัวกันหมดแล้ว ซึ่งทั้งคู่มีปัญหาเรื่องสามี อย่าง อนงค์นารถ มีสามีคือ พลเวทย์ชื่นชอบในการอ่านหนังสือธรรมะเป็นอย่างมาก จนอนงค์นารถเบื่อ ส่วน ฉวีเพ็ญดูเหมือนจะหนักสุด เพราะสีหนาทสามีของเธอติดการพนันทุกอย่าง แต่เธอก็สามารถยิ้มได้เมื่ออยู่กับเพื่อน

แล้ววันหนึ่ง ฉวีเพ็ญ เห็นอนิรุทธ์อยู่กับผู้หญิงที่ร้านอาหาร จึงมาบอกวิกันดา แต่ อนิรุทธ์ โกหกวิกันดาว่าไปกับสิทธิชัย เมื่อถามอีกครั้ง อนิรุทธ์เลยบอกว่าผู้หญิงคนนั้นเป็นสาวเสิร์ฟ ชื่อนงคราญ วิกันดารับไม่ได้ พยายามระวังตัวมากขึ้นแต่ก็ไม่สามารถตามอนิรุทธ์ได้ทัน

จนวันหนึ่งคนดูแลลูกวิกันดาขอลากลับบ้านเลยพานวลมาดูแลแทน เมื่อนวลได้พบอนิรุทธ์ก็มีทีท่าสนใจทันที แต่วิกันดาก็ทำเหมือนไม่ได้ใส่ใจ จนน้องสาวของถาวร เพื่อนสนิทของอนิรุทธ์ กลับมาจากเมืองนอก อรอินทร์ หย่าขาดกับเจนจบ เพราะทนไม่ได้กับครอบครัวของเจนจบ ทั้งคู่มีลูกด้วยกัน1คนชื่อนิ่ม อนิรุทธ์ เจอ อรอินทร์ ครั้งแรกก็ถูกชะตา

เมื่อถึงวันเกิด อนิรุทธ์ อรอินทร์มาร่วมงานด้วยและทำท่าสนิทสนมกันจนเกินเพื่อน วิกันดาเริ่มหวั่นไหวแต่ยังนิ่งอยู่ หลังจากนั้นอรอินทร์ก็เริ่มก้าวก่ายในชีวิตครอบครัวของวิกันดามากขึ้น ซึ่งวันหยุดของครอบครัววิกันดาพากันไปเที่ยวทะเล อรอินทร์ขอไปด้วยแล้วบังเอิญเจอ เจนจบ ทำให้อรอินทร์ไม่พอใจ แต่เจนจบกับวิกันดากับคุยกันถูกคอ จนทำให้อนิรุทธ์รู้สึกหวงขึ้นมา หลังจากนั้นเจนจบก็ไปมาหาสู่วิกันดา ทำให้ทั้งคู่ทะเลาะกันรุนแรงขึ้นทุกวัน

ส่วนท่านผู้หญิงก็บอกให้วิกันดาอดทนเอาไว้ เพราะหาคนที่ดีกว่าอนิรุทธ์ได้ยาก และก็ฝากนุดีหลานสาวคุณหญิงแวววรรณ ให้มาเป็นผู้ช่วย ซึ่งมีปัญหาอยู่เพราะลุงอยากได้นุดีเป็นเมียน้อย เลยตัดสินใจย้ายออกมาอยู่คอนโดและก็มาเจอกับยุทธการ ที่กำลังแอบชอบนุดีอยู่ แต่เธอไม่แน่ใจว่าชอบเขารึเปล่า

ส่วนวิกันดาก็พยายามสอนนุดีทุกอย่างโดยเฉพาะเรื่องผู้ชาย เมื่ออนิรุทธ์กลับมาจากญี่ปุ่นก็พยายามเอาใจวิกันดาทุกอย่าง แต่เธอก็ไม่สนใจ จนวันหนึ่งนุดีมาหาวิกันดาที่บ้านแล้วเธอก็ได้พบกับอนิรุทธ์เป็นครั้งแรก อนิรุทธ์มีทีท่าชอบนุดีอีกคน เมื่อเจนจบกับเค็นกับมาเมืองไทย วิกันดาให้การต้อนรับเป็นอย่างดี และก็ขอให้เค็นสอนภาษาญี่ปุ่นให้นุดี อนิรุทธ์แสดงทีท่าไม่พอใจ เพราะเค็นเริ่มชอบนุดี

วันหนึ่งอรอินทร์ไปหาเค็น เพื่อจะไปดูหน้านุดี และก็เตือนวิกันดาให้ระวังนุดีเอาไว้ อนิรุทธ์คิดจะแกล้งอรอินทร์จึงอาสาไปรับวิกันดาทุกวันและก็ทำให้เจอนุดีด้วย แต่อรอินทร์ก็ตามประกบตลอดเวลา จนอนิรุทธ์เริ่มรำคาญเลยแกล้งเอาใจนุดีต่อหน้าอรอินทร์จนเธอหมดความอดทน

นุดีลาป่วยและหนีออกจากบ้าน เพราะอรอินทร์กับคุณหญิงแวววรรณจะจับนุดีไปแต่งงาน แต่วิกันดาอยากจะให้นุดีกลับไปคุยกับคุณหญิงแวววรรณให้รู้เรื่อง และวันนั้นอรอินทร์มาบ้านวิกันดาพร้อมปืน วิกันดาพยายามป้องกันต่อสู้จนปืนลั่นทำให้ทุกคนตกใจ โดยเฉพาะอรอินทร์ที่เริ่มรู้ตัว วิกันดาขับรถไปส่งอรอินทร์ที่บ้าน แต่อรอินทร์ไม่กลับ วิกันดาจึงพาไปพักที่ห้องเค็นแทน อรอินทร์ใช้เหล้าสงบสติอารมณ์ และขอให้วิกันดาอโหสิกรรม วิกันดาก็เต็มใจ อรอินทร์ตัดสินใจเลิกกับอนิรุทธิ์โดยเด็ดขาด

วิกันดาสนิทกับเค็น และเจนจบมากขึ้น ขณะที่อนิรุทธิ์มาเล่นกับลูกเหมือนเดิม ส่วนอรอินทร์หันไปควงวาทินอีกครั้ง และดีกับวิกันดามากกว่าเก่า วันหนึ่ง วิกันดาได้การ์ดเชิญไปงานแต่งของนุดีกับร้อยเอกสุนทร พ่อหม้ายในกรมทหาร วิกันดาไปงานแต่งงานนุดีกับฉวีเพ็ญ จนกระทั่งไปถึง จึงรู้ว่านุดีหนีไป หลังจากวันนั้นไม่มีใครได้ข่าวนุดีอีกเลย

วิกันดากับอนิรุทธิ์ได้รับจดหมายที่นุดีเขียนก่อนฆ่าตัวตาย นุดีสารภาพเรื่องที่หนีมา และบอกรักอนิรุทธิ์อย่างจริงใจ ทำให้อนิรุทธิ์ยิ่งรู้สึกผิด อนิรุทธิ์ยืนยันกับตัวเองอีกครั้งว่าจะไม่ยุ่งกับผู้หญิงอีก งานศพนุดีจัดขึ้นโดยมีท่านผู้หญิงเป็นเจ้าภาพให้ทุกคืน

อรอินทร์พาวาทินมาที่บ้านวิกันดาเพื่อบอกเรื่องแต่งงาน วิกันดากับอนิรุทธิ์แสดงความยินดีกับทั้งคู่ วิกันดาไปหาเค็นเพราะสงสารเรื่องนุดี การไปครั้งนี้ วิกันดาและอนิรุทธิ์ได้พบเจนจบ แต่เจนจบขอลากลับก่อน เมื่ออยู่กับเค็นสองคน เค็นพยายามพูดให้วิกันดาลดทิฐิในใจเพื่อความสุขในอนาคต ก่อนกลับเค็นย้ำเรื่องเซียมซี ที่วิกันดาจะได้คนรักกลับคืน เค็นบอก อนิรุทธิ์ว่าอย่าปล่อยให้เพชรหลุดมือ อนิรุทธิ์ขอวิกันดาเริ่มต้นใหม่ แต่วิกันดายังตอบตัวเองไม่ได้ อนิรุทธิ์จึงพยายามต่อไป แม้ตอนนี้วิกันดาจะยังไม่ตกลงแต่อนิรุทธิ์ยังมีเวลาอีกเยอะ ในเมื่อทั้งสองคนได้อยู่บ้านเดียวกันอีกครั้ง

นักแสดงละคร เมียหลวง

ยุรนันท์ ภมรมนตรี รับบท ดร.อนิรุทธิ์
ปรียานุช ปานประดับ รับบท ดร.วิกันดา
อภิรดี ภวภูตานนท์ รับบท อรอินทร์
ทัศนีย์ ชลหวรรณ รับบท นุดี
วาสิฏฐี ศรีโลฟุ้ง รับบท นวลรัตน์