สองฝั่งคลอง เล่าถึงเรื่องราวชีวิตตั้งแต่สาวรุ่นจนถึงวัยกลางคนของ “ทับทิม” หญิงสาวลูกผู้ดีแห่งบ้านคลองสาน คุณทับทิมเป็นบุตรของคุณพระทัดและเป็นหลานปู่เพียงคนเดียวของเจ้าคุณทหาร ซึ่งท่านเจ้าคุณทหารมีหลานตาที่เกิดจากบุตรสาวคือคุณยี่สุ่น 3 คน คือ คุณสาคร คุณเฟื่อง และคุณโกเมน คุณทับทิมได้รับการเลี้ยงดูจากปู่และย่าเนื่องด้วยสูญเสียมารดาไปตั้งแต่ กำเนิดได้ 7 วันทั้งบิดายังละเลยไม่สนใจ ถึงกระนั้นคุณทับทิมก็ได้รับการบ่มเพาะด้านคุณธรรม และปลูกฝั่งให้ใฝ่ในการศึกษา และมียายเสมพี่เลี้ยงที่ดูแลอย่างใกล้ชิดและจริงใจ ทับทิมเป็นคนเรียบร้อยแต่มีความดื้อรั้นไม่ยอมคนจึงไม่เป็นที่รักใคร่ของ ครอบครัวคุณยี่สุ่น ช่วงเป็นสาวรุ่นทับทิมไม่มีชายมาติดพัน มีเพียงคุณลานที่สนใจทับทิมด้วยความคิดความอ่านและความตั้งใจ และมีทับทิมเป็นแรงบันดาลใจให้พยายามเพื่อให้ตนก้าวหน้าด้วยการศึกษา เพราะทับทิมเป็นผู้หญิงที่ไม่สวยจัดทั้งยังไม่ชอบแต่งตัว ตรงข้ามกับคุณเฟื่องที่มีความงามล่ำลือหรือคุณสาครสาวสังคมจัด ทั้งสองต่างมองข้ามการศึกษาต่อและมุ่งหมายหาคู่ครองที่คู่ควร
 
ทับทิมที่มุ่งหมายจะศึกษาต่อและหางานเลี้ยงตนเอง ซึ่งส่วนหนึ่งเป็นความต้องการของปู่และย่าเพราะเป็นห่วงความเป็นอยู่ของ ทับทิมหลังจากทั้งสองสิ้นบุญ ทับทิมได้สอบเข้าเรียนคณะอักษรศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัยได้สำเร็จ แต่ไม่ทันที่ทับทิมจะสำเร็จการศึกษาปู่ ย่าและพ่อของทับทิมได้สิ้นบุญก่อน ป้าของทับทิมก็ไม่ดูแลและจัดการค่าใช้จ่ายของทับทิมตามที่สัญญา ทำให้ทับทิมต้องเอาสมบัติของแม่มาขายเพื่อเป็นค่าเล่าเรียนจนเรียนจบและ บรรจุเข้าเป็นอาจารย์ ทับทิมย้ายออกมากับยายเสม ในขณะที่บ้านคลองสานวุ่นวาย คุณเฟื่องได้สามีที่ไม่มีคุณสมบัติดีใดๆ ส่วนคุณสาครได้สามีตระหนี่และหมายแต่สมบัติของตระกูลคุณสาคร ส่วนคุณลานก็ได้ติดตามทับทิมมาโดยตลอดเพื่อพิสูจน์ความจริงใจ เมื่อเรียนจบจึงได้ตัดสินใจขอทับทิมแต่งงาน
 
คุณลานและทับทิมแต่งงานและได้ย้ายไปอยู่บ้านของคุณลาน ซึ่งประกอบไปด้วยเจ้าคุณยุติธรรมพ่อของคุณลาน คุณหญิงแม่เลี้ยงใจร้าย และอรทัยน้องสาวต่างมารดาผู้เอาแต่ใจ คุณหญิงทำร้ายและกดดันทัมทิมด้วยการพูดและการกระทำ แม้จะอดทนแต่สุดท้ายทับทิมหมดสิ้นความอดทน คุณลานจึงพาทับทิมกลับไปที่คลองสานที่บ้านของพ่อทับทิม แต่ด้วยความชิงชังของบรรดาลูกๆคุณยี่สุ่นจึงให้คุณยี่สุ่นไล่ทับทิมไปอยู่ อีกฝั่ง คุณลานกับทัมทิมอยู่ด้วยกันเป็นสามีภรรยาที่มีความสุขตรงข้ามกับคุณเฟื่อง หลายครั้งที่ทับทิมต้องกระทบกระทั่งกับคนอีกฝั่งจนพลั่งไปว่ากล่าวคุณเฟื่อง สร้างความเจ็บใจแก่คุณยี่สุ่น จนทำให้ทับทิมประสบปัญหาไร้ที่อยู่จนกว่าจะหาทางออกได้ ทั้งที่ทับทิควรจะมีส่วนในมรดกแต่คุณยี่สุ่นกลับไม่แบ่งสมบัติส่วนที่ทับทิม ควรจะได้แต่กลับให้ลูกของตนใช้จ่ายอย่างสุรุ่ยสุร่าย จนสุดท้ายสมบัติมากมายก็ลดน้อยถอยลง ลูกๆของคุณยี่สุ่นก็ต่างแก่งแย่งสมบัติกันเอง ทับทิมได้มองภาพของบ้านที่เคยเป็นสุขที่กำลังจะหายจากอีกฝั่งหนึ่ง
 
คุณลานและทับทิมแม้จะอยู่ด้วยกันอย่างเป็นสุขแต่ต้องพบปัญหามาเป็นระยะๆ ที่ต้องใช้ทั้งคุณธรรม ความอดทนและพยายามเพื่อให้ข้ามสู่อีกฝั่งคลองของชีวิต