อาติยะ (อาตี้) สถาปนิกหนุ่มรูปหล่อ ลูกชายคนเล็กของท่านอธิบดีอธิปได้รับปากกับจิตอนงค์ ผู้เป็นแม่ว่าจะยอมเดินทางไปอุบลราชธานีเพื่อดูตัวหญิงสาวที่ตอนแรก แม่หมายมั่นอยากให้แต่งงานกับอาสนะ (อ้าด) ผู้เป็นพี่ชาย แต่อาสนะไม่ยอมที่จะแต่งงานเพราะแท้จริงแล้วอาสนะเป็นเกย์ แต่ไม่มีใครทราบนอกจากอาตี้ สาเหตุที่จิตอนงค์ยกลูกชายให้แต่งกับสาวบ้านนอกที่ชื่อ ช่อประยงค์ (เค็ม) เพราะว่าคุณนายบัวศรี (ย่าใหญ่) เศรษฐีแห่งเมืองอุบลฯ ผู้มีศักดิ์เป็นป้าของอธิปและย่าของอ้าดและอาตี้ จะยกสมบัติให้หลานเขย จิตอนงค์จึงไม่ยอมพลาดโอกาส เพราะได้ชื่อว่าเป็นคนขี้เหนียว ขี้งก และจอมประหยัด อ้าดได้เขียนจดหมายไปต่อว่าเค็มแต่กลับลงชื่อว่าเป็นอาติยะผู้น้อง ทำให้คุณนายบัวศรีและเค็มเป็นลมและช็อคไปชั่วขณะ จิตอนงค์บังคับให้อาตี้ไปอุบลฯกับตน แต่อาตี้ ไม่ยอมไปคนเดียวจะต้องเอาอ้าดไปด้วย เมื่อถึงเวลาไปอาตี้ป่วยเป็นไข้ทำให้เดินทางไปกับจิตอนงค์และอ้า ดไม่ได้จึงขอตามไปทีหลัง ที่อุบลฯ อ้าดและเค็มแทบจะไม่มองหน้ากันแต่เค็มนั้นได้แอบชอบอ้าดอยู่
สมวิญญา (มุ่ย) นักศึกษาแพทย์ที่เจริญรอยตามพ่อจิระที่เป็นแพทย์ผู้ยึดมั่นในอุดมคติ อยู่ชนบท มุ่ยเป็นน้องสาวเค็มที่ต่างกันลิบลับ มุ่ยมาที่บ้านคุณนายบัวศรีจนมีปากเสียงกับอ้าด คุณนายบัวศรีได้ไล่ตะเพิดมุ่ยออกไปให้พ้นหน้า หลังออกมาจากบ้านคุณนาย บัวศรี มุ่ยได้ขี่มอเตอร์ไซต์เฉี่ยวอาตี้จนตกลงไปนอนอยู่ในแอ่งควาย มุ่ยได้พาอาตี้ไปทำแผลที่บ้าน อาตี้จึงได้นอนค้างที่บ้านมุ่ย วันหนึ่งอาตี้เดินทางไปหาหมอจิระพบว่ามุ่ยกำลังจะออกไปเที่ยวแก่ง ทั้งสองจึงไปเที่ยวด้วยกัน มุ่ยเดินลื่นตกน้ำ อาตี้ได้ลงไปช่วย ทั้งสองจึงไปขอเปลี่ยนเสื้อผ้าจากชาวบ้านแถวนั้น และต้องนอนค้างที่นั้น อาตี้ก็เริ่มสนใจในตัวมุ่ยซึ่งไม่เหมือนกับสาวๆ ของเขาที่กรุงเทพฯ อย่าง สุชาวดีและภิรมยา
หมอสหโชค คู่ขาของอ้าดแฟนมุ่ยได้ขอยืมเงินจากอ้าดหนึ่งแสนบาท จึงมายืมเงินจากคุณนายบัวศรีแต่มีข้อแม้ว่าอ้าด ยอมแต่งงานกับเค็ม ซึ่งอ้าดก็ยอม ด้านสหโชคได้มาขอคืนดีกับมุ่ยหลังจากหายหน้าไปพักใหญ่ มุ่ยก็ยอมกลับมาคบเขาต่อแต่ก็ไม่ได้ให้ความสำคัญเพราะรู้ว่าสหโชค นั้นอยู่กับอ้าด งานแต่งงานของอ้าดกับเค็มถูกจัดขึ้นอย่างใหญ่โต ในวันส่งตัวเข้าหอเค็มต้องอยู่คนเดียวเพราะอ้าดนั้นขอตัวไปหาเพื่อน อ้าดกับเค็มแทบจะไม่มองหน้าเลยเลย เค็มเสียใจมาก แต่ก็ได้อาตี้ที่ให้กำลังเค็มและก็เป็นคนเดียว ในบ้านที่เค็มสามารถพูดคุยด้วยได้
อาตี้สนใจในตัวมุ่ยจึงคอยไปหาที่โรงพยาบาลแต่มุ่ยชอบแกล้งกลับไป อยู่เรื่อย จนวันหนึ่งทั้งสองได้พบกันอาตี้มาบอกว่า พ่อของมุ่ยไม่สบายแต่ไม่อยากให้ใครเป็นห่วง หลังจากที่ไปอยู่บ้านในฐานะสะใภ้ได้ไม่นาน อ้าดก็เริ่มวางแผนให้สหโชคเข้ามาพัวพันกับเค็มเพื่อจะกล่าวหาว่า เค็มมีชู้แต่สหโชคไม่เต็มใจแต่ต้องยอมเพราะกลัวอ้าดจะเอาคนเลว ๆ มาเล่นงานเค็มหนักกว่าเดิม อ้าดเอารูปของสหโชคที่เขียนข้อความชู้สาวมาไว้ใต้หมอนเค็มแล้ว เอะอะโวยวายว่าเค็มมีชู้ ในที่สุดเค็มก็หย่ากับอ้าดแล้วกลับไปอยู่บ้าน สหโชค ขอเลิกกับอ้าดแล้วเอาเงินมาคืนเพราะว่าละอายใจที่ทำให้เค็มต้อง เสียใจ อาตี้ได้รับโทรศัพท์จากเค็มว่าหมอจิระได้เสียชีวิตด้วยโรคหัวใจ อาตี้ไปช่วนงานศพที่อุบลฯ และนำเงินที่อธิปผู้เป็นพ่อฝากมาให้มุ่ย แต่มุ่ยไม่รับจึงนำไปให้เค็มเก็บไว้แทน เค็มอยู่ในสภาพตายทั้งเป็นมุ่ยกล่าวโทษอ้าดกับพวกที่บ้านอาตี้ว่าเป็น ตัวการทำให้พ่อต้องเสียชีวิต จิตอนงค์ได้หาทางกำจัดมุ่ยออกจากชีวิตของอาตี้ โดยอาศัย สองสาวภิรมยาและสุชาวดี มุ่ยได้รับจดหมายทวงเงินจากจิตอนงค์ มุ่ยเลยนำเงินไปคืนด้วยตัวเองที่บ้าน
วันหนึ่งอาตี้ได้บอกรักมุ่ย แต่มุ่ยไม่ตอบรับรักเพราะไม่อยากยุ่งเกี่ยวกับเครือญาติของคุณนายบัว ศรี อาตี้เลยบอกให้มุ่ยเอาชนะพวกนั้นโดยการแต่งงานกับเขา มุ่ยของเวลาคิดเรื่องนี้ ในที่สุดมุ่ยก็ตกลง โดยจะขอไปจดทะเบียนสมรสที่อำเภออย่างเดียว มุ่ยมีข้อแม้ว่าห้ามอาตี้ล่วงเกินตนจนกว่าอนงค์จะยอมรับตนเองเป็นลูกสะ ใภ้ อาตี้ได้พามุ่ยมาฮันนีมูนที่บ้านพักชายทะเล ช่วงเวลาที่อยู่ด้วยกันทำให้ทั้งคู่มีความสุขมาก เมื่อเดินทางกลับมาบ้านอาตี้ก็เห็นสุชาวดีนั่งรออยู่ สุชาวดีได้บอกอาตี้ว่ามีนัดคุยกับแม่เธอเรื่องเขียนแบบ คืนนั้น สหโชคได้โทรบอกมุ่ยว่าเห็นอาตี้อยู่กับสุชาวดีที่คลับ อาตี้เอาแต่ทำงานจนมุ่ยต้องกลับบ้านคนเดียว พอดีสหโชคผ่านมาเลยไปส่งมุ่ย ที่บ้าน อาตี้ได้รับโทรศัพท์จากจิตอนงค์ว่าสหโชคมาส่งมุ่ยทุกวันจึงโกรธ สุชาวดีเข้ามาหาอาตี้เขาเลยเคลิ้มไปกับเธอ มุ่ยเข้ามาเห็น ทั้งคู่กำลังนัวเนียกันอยู่จึงวิ่งออกไป ทั้งสองมีปากเสียงกัน อาตี้โกรธมากเลยใช้กำลังขืนใจมุ่ย จิตอนงค์คิดแผนที่จะกำจัดมุ่ยจึงโทรไปบอกอาตี้ว่าสหโชคมาเยี่ยมมุ่ย ถึงในห้องนอน ทั้งคู่เลยทะเลาะกันหนัก ด้านจิตอนงค์ก็ใส่ไฟว่าอาตี้ยังรักสุชาวดีอยู่ เมื่ออาตี้กลับมาเขาได้เห็นจดหมายและใบหย่าที่มุ่ยได้เซ็นทิ้งไว้ ให้เขา
มุ่ยเดินทางกลับอุบลฯ มาเป็นหมอดูแลคนที่ชนบท ความผูกพันของสหโชคกับเค็มเริ่มพัฒนาขึ้นเลย ๆ จนในที่สุดสหโชคกับเค็มก็ตกลงที่จะแต่งงานกัน คุณนายบัวศรีกับมุ่ยก็กลายเป็นป้าหลานที่รักกัน วันหนึ่งอาตี้ประสบอุบัติเหตุรถคว่ำ มุ่ยทราบข่าวก็ทำเป็น ไม่สนใจ คุณนายบัวศรีได้เขียนจดหมายมาถึงอธิปเล่าเหตุการณ์ต่าง ๆ ให้ฟัง อาตี้เดินทางไปง้อมุ่ยที่อุบลฯ ในวันแต่งงานของสหโชค กับเค็ม อ้าดถือปืนไปยิงสหโชคแต่พลาดไปโดนอาตี้ทำให้อ้าดช็อตกับเหตุการณ์ ที่เกิดขึ้น อ้าดได้แอบเข้ามาเพื่อดูว่าอาตี้ปลอดภัยดี จึงฝากมุ่ยให้ดูแลอาตี้ด้วย แล้วฝากจดหมายขอโทษถึงพ่อกับแม่ หลังจากเหตุการณ์ร้าย ๆ ทั้งหมดผ่านไปอาตี้ ก็ลาออกจากงานที่กรุงเทพฯมาอยู่ที่อุบลฯกับมุ่ยและได้ออกแบบสถานี อนามัยแห่งใหม่แทนที่เดิม สถานีอนามัยแห่งนี้จึงมีคุณหมอที่ชื่อว่าคุณหมอสหโชคและคุณหมอมุ่ยและ มีผู้ช่วยมือใหม่ที่ชื่อคุณหมออาตี้
ติดตามชมความสนุกของละคร “สะใภ้ลูกทุ่ง ”