คุณยายสายเดี่ยว เป็นเรื่องราวของ คุณยายกับหลานที่บังเอิญต้องมาสลับร่างกัน ทำให้ได้เรียนรู้ชีวิตของคนที่ต่างวัยกันอย่างที่ไม่เคยได้รู้มาก่อน แม้นวาด มีสามีคือนายโชคชัยมีอาชีพรับราชการและเสียชีวิตไปหลายปีแล้วมีลูกสองคนคือ มณีรัตน์และเมทินี มณีรัตน์แต่งงานกับเอกชัยที่รับราชการกระทรวงมหาดไทย ทิ้งลูกชายไว้ที่บ้านที่กรุงเทพฯ คือ รดิฐ และจุฑา ส่วนเมทินีแต่งานกับภุชงค์ซึ่งเป็นผู้บริหารบริษัทเกี่ยวกับผลิตภัณฑ์ทาง เกษตร มีลูกสาวคนเดียวคือ กษมา รดิฐ เป็นพี่ชายคนโต ส่วนจุฑาและกษมาเป็นทั้งเพื่อนและญาติกัน แม้นวาดเป็นคนที่ถูกสอนมาอย่างหญิงยุคเก่าเธอจึงวิตกกับการเปลี่ยนแปลงรอบ…